62. Охарактеризуйте реакцию отторжения трансплантата, механизмы развития.

Реакция отторжения трансплантата

62. Охарактеризуйте реакцию отторжения трансплантата, механизмы развития.

Трансплантация — это акт передачи клеток, тканей или органов из одного организма в другой. Неправильное функционирование системы органов может быть исправлено путем трансплантации органа (например, почки, печени, сердца, легких или поджелудочной железы) от донора.

Тем не менее, иммунная система остается самым страшным барьером для трансплантации в качестве обычного лечения. Иммунная система разработала сложные и эффективные механизмы борьбы с иностранными агентами.

Эти механизмы также участвуют в отказе от трансплантированных органов, которые признаны чужеродными иммунной системой реципиента.

Степень иммунного ответа на трансплантат частично зависит от степени генетической неадекватности между привитым органом и хозяином. Ксенотрансплантаты, которые являются трансплантатами между членами разных видов, имеют наибольшее расхождение и вызывают максимальный иммунный ответ.

Автотрансплантаты, которые являются трансплантатами из одной части тела в другую (например, кожные трансплантаты), не являются чужеродными тканями и поэтому не вызывают отторжения.

Изотрансплантаты, которые являются трансплантатами между генетически идентичными особями (монозиготными близнецами), также не подлежат отторжению.

Аллотрансплантаты являются трансплантатами между членами одного и того же вида, которые отличаются генетически. Это наиболее распространенная форма трансплантации. Степень, в которой аллотрансплантаты проходят ответ на отторжение трансплантата, зависит, в частности, от степени сходства или гистосовместимости между донором и реципиентом.

Степень и тип ответа также варьируются в зависимости от типа трансплантата.

Некоторые органы, такие как глаз и мозг, являются иммунологически привилегированными (то есть, они имеют минимальные или отсутствующие клетки иммунной системы и могут переносить даже несоответствующие имплантаты).

Кожные трансплантаты изначально не васкуляризированы, поэтому нет отказа, пока не будет развиваться кровоснабжение. Сердце, почки и печень являются сильными сосудистыми органами и приводят к интенсивному опосредованному клеточным ответом у хозяина.

Антигены, ответственные за отказ от генетически несоответствующих тканей, называются гистосовместимыми антигенами. Они являются продуктами генов гистосовместимости. Гистоконъюгатные антигены кодируются в более чем 40 локусах, но локусы, ответственные за самые сильные реакции отторжения аллотрансплантата, обнаруживаются на основном комплексе гистосовместимости.

У людей основной комплекс гистосовместимости называется системой антигена лейкоцитов человека. Другие антигены вызывают только более слабые реакции, но комбинации нескольких небольших антигенов могут вызывать сильные реакции отторжения. Основные молекулы комплекса гистосовместимости делятся на 2 класса.

Молекулы класса I обычно экспрессируются на всех ядерных клетках, тогда как молекулы класса II экспрессируются только на специальных антигенпредставляющих клетках, таких как дендритные клетки, активированные макрофаги и В-клетки.

Физиологическая функция молекул основной гистосовместимости состоит в том, чтобы представить антигенные Т-клеточные пептиды, поскольку Т-лимфоциты распознают только антиген, если они представлены в комплексе с основным комплексом гистосовместимости, Молекулы класса I ответственны за представление антигенных пептидов из клетки (например, антигенов из внутриклеточных вирусов, опухолевых антигенов, аутоантигенов) в CD8 T-клетки. Молекулы класса II содержат внеклеточные антигены в качестве внеклеточных бактерий для CD4-T-клеток.

Иммунный ответ на трансплантированный орган состоит из клеточных (опосредованных лимфоцитами) и механизмов, опосредованных гуморальными антителами. Хотя также включены другие типы клеток, Т-клетки являются центральными для реакции отторжения трансплантата. Реакция отбраковки состоит из стадии сенсибилизации и эффекторной стадии.

На стадии сенсибилизации Т-клетки CD4 и CD8 по своим Т-клеточным рецепторам распознают аллогенную экспрессию на чужеродных трансплантационных клетках. Для идентификации антигена необходимы два сигнала.

Первый из них обеспечивается взаимодействием Т-клеточного рецептора с антигеном, представленным молекулами комплекса гистосовместимости, а второй — взаимодействием костимулирующего рецептора / лиганда на поверхности Т-клеток.

На стадии сенсибилизации существуют так называемые прямые и косвенные пути, каждый из которых приводит к генерации различных комплексов всех специфических клонов Т-клеток.

В прямом пути Т-клетки хозяина распознают интактные алломолекулы основного комплекса гистосовместимости на поверхности донорной или стимулирующей клетки. Т-клетки хозяина распознают донорскую ткань как чужую. На этот раз, вероятно, доминирующий путь, участвующий в раннем аллоиммунном ответе.

Косвенным способом Т-клетки распознают обработанный аллоантиген, представленный в виде пептидов из отдельных антигенпрезентативных клеток.

Вторичные ответы, такие как те, которые происходят при хроническом или позднем острой отторжении, связаны с пролиферативными ответами Т-клеток, включая пептиды, которые ранее были иммунологически молчаливыми.

Такое изменение структуры ответов Т-клеток называется переходом или пролиферацией эпитопов.

Алоантиген-зависимые и независимые факторы способствуют эффекторным механизмам на стадии эффектора. Первоначально неиммунологические «реакции на повреждение» вызывают неспецифический воспалительный ответ.

Поэтому антигенное представление Т-клеток увеличивается, поскольку экспрессия молекул адгезии, класса II основного комплекса гистосовместимости, хемокинов и цитокинов увеличивается. Это также способствует освобождению неизменных растворимых молекул основного комплекса гистосовместимости.

После активации CD4-положительные Т-клетки инициируют реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные макрофагами, и обеспечивают В-клетки для продуцирования антител.

После трансплантации активируются различные Т-клетки и цитокины, такие как IL-2 и IFN-γ. Затем были выражены L-хемокины, IP-10 и MCP-1, что способствует интенсивной инфильтрации макрофагов аллотрансплантата.

IL-6, TNF-α, индуцибельная синтаза оксида азота и факторы роста также играют определенную роль в этом процессе.

Факторы роста, включая TGF-β и эндотелин, вызывают пролиферацию гладких мышц, интимное утолщение, интерстициальный фиброз и трансплантацию почек и гломерулосклероз.

Эндотелиальные клетки, активированные цитокинами и макрофагами, полученными из Т-клеток, экспрессируют класс II основного комплекса гистосовместимости, молекул адгезии и костимулирующих молекул.

Они могут представлять собой антиген и, таким образом, набирать больше Т-клеток, усиливая процесс отторжения.

CD8-положительные Т-клетки опосредуют клеточно-опосредованные ответы цитотоксичности либо «летальным ударом», либо, наоборот, индукцией апоптоза.

Реакция отторжения трансплантата классифицируется как гиперакустическая, острая и хроническая.

При гиперострой реакции отторжения трансплантата, пересаженные ткани отклоняются в течение нескольких минут до нескольких часов, так как васкуляризация быстро разрушаются.

Автоматическое гуморальное отторжение опосредуется и происходит потому, что получатель имеет предварительно существующие антитела против трансплантата, которые могут быть вызваны предыдущим переливанием крови, множественной беременностью, предыдущей трансплантацией или ксенотрансплантатами против людей уже есть антитела. Комплекс антиген-антитело активирует комплементарную систему, вызывая массивный тромбоз в капиллярах, который предотвращает васкуляризацию трансплантата, почки наиболее подвержены чрезмерному отторжению. Печень относительно устойчива, вероятно, из-за двойного кровоснабжения, но, скорее всего, из-за неполных иммунологических свойств.

Острая реакция отторжения трансплантата опосредуется лимфоцитами, которые активируются против донорных антигенов, главным образом в лимфоидных тканях реципиента. Донорные дендритные клетки (также называемые другими лейкоцитами) поступают в кровоток и функционируют как антигенпредставляющие клетки.

Отсроченный ответ на отторжение трансплантата развивается от нескольких месяцев до нескольких лет после того, как эпизоды острого отторжения уменьшились. Оба антитела и клетки опосредованы. Хроническое отторжение происходит как фиброз и рубцевание во всех трансплантированных органах, но конкретный гистопатологический рисунок зависит от трансплантированного органа.

При сердечных трансплантатах хроническое отторжение происходит как ускоренный атеросклероз коронарной артерии. Пересаженные легкие появляются как бронхиолит. При трансплантации печени хроническое отторжение характеризуется исчезновением синдрома желчных протоков.

У получателей почек хроническое отторжение (называемое хронической аллотрансплантационной нефропатией) происходит как фиброз и гломерулопатия.

Гистологические изменения реакции отторжения трансплантата происходят в несколько этапов:

  • Ранняя стадия — воспалительная инфильтрация в трансплантации вокруг капилляров и венулей лимфоцитов, макрофагов и плазматических клеток. Тромбоз развивается в сосудах трансплантата, что приводит к ишемии тканей и началу ее разрушения.
  • На 2-3-й день периваскулярный воспалительный инфильтрат увеличивается в количестве в результате инвазии новых клеток и пролиферации существующих клеток. Здесь доминируют лимфоциты, плазматические клетки и пирофильные клетки. Фиброноидный некроз, который вызывает тромбоз в новых сосудах, часто развивается в стенках сосуда.
  • Конечная стадия — лейкоциты и макрофаги появляются в воспалительном инфильтрате. Повреждение мембраны трансплантата происходит в трансплантации из-за ферментов, высвобождаемых из активированной мембраны лимфоцитов. Это приводит к нарушению калийно-натриевого насоса целевой клетки с последующим набуханием и дезинтеграцией. Распад клеточных и тканевых компонентов трансплантата приводит к обнаружению его антигенных структур, которые индуцируют иммунный ответ, превращая иммунный ответ в порочный круг.
  • Отказ трансплантата — термин для аллогенного отторжения трансплантата составляет 7-14 дней.

Источник: http://medictionary.ru/reakciya-ottorzheniya-transplantata/

Механизмы отторжения трансплантатов органов

62. Охарактеризуйте реакцию отторжения трансплантата, механизмы развития.

Отторжение представляет собой комплексный процесс, в котором играют роль как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела. Вклад этих механизмов часто отражает гистологическая картина отторженного органа.

а) Реакции, опосредуемые Т-клетками. Важнейшая роль Т-клеток в отторжении трансплантатов задокументирована как в клинике, так и в экспериментах на животных.

Опосредуемое Т-клетками отторжение носит название клеточного отторжения, когда происходит разрушение клеток трансплантата цитотоксическими Т-лимфоцитами CD8+, и развиваются реакции гиперчувствительности замедленного типа, индуцированные активированными хелперными Т-клетками CD4+.

Основные антигенные различия между донором и реципиентом, приводящие к отторжению трансплантата, обусловлены различиями высокополиморфных аллелей HLA. Т-клетки реципиента распознают антигены трансплантата донора (аллогенные антигены, или аллоантигены) двумя путями:

прямой путь распознавания состоит в том, что Т-клетки реципиента распознают аллогенные молекулы МНС донора на поверхности АПК, присутствующих в трансплантате.

Считают, что дендритные клетки, переносимые реципиенту вместе с трансплантированным органом, представляют собой наиболее важные АПК, инициирующие ответ против трансплантата, т.к.

они экспрессируют на высоком уровне не только молекулы МНС классов I и II, но и костимулирующие молекулы (например, В7-1 и В7-2).

Т-клетки организма-хозяина «встречают» дендритные клетки донора либо в трансплантированном органе, либо после миграции их в дренирующие лимфоузлы.

Т-клетки CD8+ распознают молекулы МНС класса I и дифференцируются в активные цитотоксические Т-лимфоциты, способные уничтожать клетки трансплантата посредством описанных ранее механизмов.

Хелперные Т-клетки CD4+ распознают аллогенные молекулы МНС класса II, пролиферируют и дифференцируются в эффекторные Тh1-клетки (а возможно, и Тh17-клетки).

Цитокины, секретируемые активированными Т-клетками CD4+, запускают реакцию гиперчувствительности замедленного типа в трансплантате, приводящую к повышению сосудистой проницаемости и местному накоплению мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов), и трансплантат повреждается активированными макрофагами. Прямое распознавание аллогенных молекул МНС кажется парадоксальным, если вспомнить правило рестрикции по собственному МНС.

Если в обычных условиях распознавание Т-клеток ограничено чужеродными пептидами, презентированными собственными молекулами МНС, то почему эти клетки должны распознавать чужеродные молекулы МНС? Возможное объяснение состоит в том, что аллогенные молекулы МНС вместе со связанными пептидами имитируют комплексы собственных молекул МНС с пептидами, которые способны распознавать МНС-рестрикти-рованные Т-клетки. Таким образом, распознавание аллогенных молекул МНС представляет собой перекрестную реакцию Т-клеток, селеци-рованных для распознавания собственных молекул МНС и пептидов;

в случае непрямого пути распознавания Т-лимфоциты реципиента распознают антигены МНС трансплантата донора после того, как они презентированы собственными АПК реципиента. Этот процесс включает захват и процессинг антигенов МНС и других чужеродных молекул трансплантата АПК реципиента.

Пептиды тканей донора презентируются собственными молекулами МНС реципиента, подобно любым другим чужеродным пептидам.

Таким образом, непрямой путь сходен с физиологическим процессингом и презентацией других чужеродных антигенов (например, микробных).

В непрямом пути образуются Т-клетки CD4+, проникающие в трансплантат и распознающие его антигены, презентированные АПК реципиента, также проникающими в трансплантат.

В результате развивается реакция гиперчувствительности замедленного типа. Однако цитотоксические Т-лимфоциты CD8+, которые могут возникнуть при непрямом пути, неспособны непосредственно распознавать и убивать клетки трансплантата, т.к. эти цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигены трансплантата, презентированные АПК реципиента.

Следовательно, когда Т-клетки реагируют на трансплантат непрямым путем, основным механизмом клеточного отторжения может быть продукция Т-клеточных цитокинов и гиперчувствительность замедленного типа. Установлено, что прямой путь — основной при остром клеточном отторжении, тогда как непрямой путь наблюдается при хроническом отторжении. Однако такое разделение не является абсолютным.

б) Реакции, опосредуемые антителами. Хотя Т-клетки играют ведущую роль в отторжении трансплантированных органов, антитела, образующиеся к аллоантигенам трансплантатов, также служат важным фактором отторжения.

Этот процесс называют гуморальным отторжением, он проявляется в двух формах. Сверхострое отторжение происходит в тех случаях, когда в кровотоке реципиента присутствуют преформированные антитела к антигенам донора.

Такие антитела могут образоваться у реципиента после произошедшего ранее отторжения трансплантата почки.

Многорожавшие женщины, у которых образовались антитела анти-HLA к антигенам плода, унаследованным от отца, также имеют преформированные антитела к трансплантату, взятому от мужа либо детей или даже неродственных индивидов с аллелями HLA, общими с аллелями мужа.

Предшествующая гемотрансфузия также может привести к пресенсибилизации, т.к. тромбоциты и лейкоциты богаты антигенами HLA, а донор и реципиент обычно не являются идентичными по HLA. При современной практике перекрестного тестирования, т.е.

исследования сыворотки реципиента на присутствие антител к клеткам донора, сверхострое отторжение уже не является серьезной клинической проблемой.

У реципиентов, предварительно не сенсибилизированных к антигенам трансплантата, антигены HLA классов I и II донора способны вызвать продукцию антител.

Эти антитела повреждают клетки донора разными механизмами, включая комплемент-зависимую цитотоксичность, воспаление и антитело-зависимую клеточную цитотоксичность. Первоначальной мишенью для этих антител при отторжении оказывается сосудистая система трансплантата.

Таким образом, антитело-зависимое острое гуморальное отторжение обычно проявляется васкулитом, иногда называемым васкулитом отторжения.

Распознавание и отторжение аллотрансплантатов органов. В случае прямого пути распознавания антигены МНС классов I и II донора на АПК в трансплантате (вместе с костимуляторами, здесь не показанными) распознаются цитотоксическими Т-лимфоцитами CD8+ и хелперными Т-клетками CD4+ реципиента соответственно. Клетки CD4+ пролиферируют и продуцируют цитокины (например, IFN-y), индуцирующие повреждения тканей в результате местной реакции гиперчувствительности замедленного типа. Т-клетки CD8+, отвечающие на антигены трансплантата, дифференцируются в цитотоксические, которые убивают клетки трансплантата. При непрямом пути распознавания антигены трансплантата захватываются, процессиру-ются и презентируются АПК реципиента, активирующими Т-клетки CD4+, которые повреждают трансплантат в результате местной реакции гиперчувствительности замедленного типа и стимулируют продукцию антител В-лимфоцитами.

IFN — интерферон; МНС — главный комплекс гистосовместимости; АПК — антигенпрезентирующая клетка.

— Рекомендуем ознакомиться со следующей статьей «Механизмы отторжения трансплантата почки»

Оглавление темы «Болезни иммунной системы»:

Источник: https://medicalplanet.su/Patfiz/patogenez_ottorgenia_transplantata.html

Реакции отторжения трансплантата

62. Охарактеризуйте реакцию отторжения трансплантата, механизмы развития.

Пересадкатканей или органов от одного индивидуумадругому, генетически отличающемуся,или от одной инбредной линии мышейдругой, также генетически отличной отлинии донора, вызывает реакцию отторженияпересаженного биологического материала.Время отторжения первичного трансплантата- около 14 дней. Вторичный трансплантатотторгается быстрее: приблизительноза 5-7 дней.

Отдельныереакции клеточного иммунитета,представленные выше, имеют своеинтегральное проявление при отторжениичужеродной ткани. Собственно реакцияотторжения включает два компонента:

-специфический, связанный в основном сактивностью цитотоксическихT-клеток (CD8 T-клеток), и

-неспецифический, имеющий характервоспаления.

Рис.6.

Реакция отторжения трансплантата.

Реакция включает три этапа. На этапеI происходит распознавание антигеновтрансплантата предшественникамицитотоксических Т-лимфоцитов (пCD8) ипредшественниками хелперных ивоспалительных Т-клеток (ТНО). Послераспознавания клетки мигрируют вближайшую (региональную) лимфоиднуюткань.

В периферической лимфоидной тканиразвиваются основные события, приводящиек формированию эффекторов реакцииотторжения (этап II). пCD8 трансформируютсяв эффекторные зрелые цитотоксическиеТ-клетки (CD8).

Свободные трансплантационныеантигены, поступающие в лимфоиднуюткань, захватываются антигенпрезентирующимиклетками (отмечены только макрофаги -МФ) и подключают к ответу как ТН1-, так иТН2-клетки.

При совместном участииантигенпрезентирующих клеток, В-клетоки ТН2 формируется гуморальный иммунныйответ, являющийся дополнительным звеномотторжения.

Здесь же происходит сорбциясекретируемых антител на поверхностинатуральных киллеров (НК), а такжеактивация макрофагов либо под воздействиемцитокинов Т-клеток, либо в результатесорбции антител. Активируются также иНК-клетки под воздействием цитокиновТ-лимфоцитов.

На этапе III развиваются основныесобытия трансплантационной реакции -отторжение чужеродной ткани.

Отторжениереализуется при участии зрелых CD8Т-клеток, активированных иммуноглобулинамимакрофагов, антителами при участиикомплемента, НК клетками, армированнымииммуноглобулинами и активированнымицитокинами При участии ТН1 в зонуотторжения привлекаются макрофаги,обеспечивающие воспалительный компонентреакции отторжения.

Развитиереакции трансплантационногоиммунитетасостоит из трех этапов (рис. 6):

— распознаваниечужеродных антигенов трансплантата,

— созревание инакопление эффекторов трансплантационнойреакции отторжения в периферической,ближайшей к трансплантату лимфоиднойткани и

— разрушениетрансплантата.

ЭтапI: распознавание. В процесс распознаваниявступают предшественники цитотоксическихТ-лимфоцитов и предшественники хелперныхи воспалительных Т-клеток (ТН0). После распознавания антигена клеткиэтих типов мигрируют в ближайшуюлимфоидную ткань, например, в регионарныйлимфатическийузел.

Этап2: созревание и накопление. В периферическойлимфоидной тканиразвиваются основные события, приводящиек созреванию и накоплению клетокразличных типов — эффекторов реакцииотторжения. Предшественники цитотоксическихТ-клеток, хелперныхТ-клетоки Т-клетоквоспалениядифференцируются в зрелые эффекторы.

Процессраспознавания может происходить нетолько непосредственно в зонетрансплантата, но и в регионарнойлимфоидной ткани за счет проникновенияв нее антигенов трансплантата.

Влимфоидной ткани антиген после усвоениямакрофагамии выхода на клеточную поверхность виммуногенной форме обеспечиваетнакоплениеT-клеток воспаления (ТН1).

Этот же антиген, экспрессируясь наповерхности В-клеток, включает хелперныеТ-клетки (ТН2), что обеспечивает накопление специфическихантител.

Такимобразом, помимо эффекторов клеточногоиммунитета в лимфоидной ткани идетпроцесс формирования эффекторовгуморального иммунного ответа.

Секретируемыеантитела могут сорбироваться наповерхности так называемых натуральныхкиллеров (НК-клеток)- особой популяции лимфоцитов, не имеющихмаркеров Т- и В-клеток.

Цитофильностьантител к НК-клеткам обеспечиваетсявзаимодействием Fc-участка иммуноглобулинов с соответствующимрецептором на поверхности НК-клеток.

Врезультате НК-клетки, связавшиеиммуноглобулин, приобретают способностьк антителозависимому цитолизу клетоктрансплантата.

Впроцессе развития реакции на трансплантатприсходит также активация макрофаговлибо под воздействием цитокиновТ-клеток, либо в результате пассивнойсорбции иммуноглобулинов на поверхностимакрофагов по аналогии с НК-клетками.

ЭтапIII: разрушение. В разрушении и отторжениитрансплантата участвуют перечисленныевыше клеточные формы и специфическиеиммуноглобулины.

ЦитотоксическиеТ-лимфоциты и НК-клетки вступают вспецифическую реакцию разрушениятрансплантата: первые — за счет собственныхантигенраспознающих рецепторов, вторые- за счет цитофильных антител. Клеткитрансплантата неспецифически лизируютсятакже НК-клетками, активированнымицитокинами.

Т-клеткивоспаления после взаимодействия сантигенами трансплантата начинаютактивную секрецию хемотаксическогомакрофагингибирующего фактора, привлекающего в зону отторжениямакрофаги, способные к неспецифическомулизису трансплантата (по своей формеэто — типичная реакция воспаления).

Такимобразом, в реакцию отторжения трансплантатавключаются как специфические участники:CD8 Т-клетки, CD4 Т-клетки воспаления (ТН1),специфические иммуноглобулины, так инеспецифические: активированныемакрофаги и натуральные киллеры.

Источник: https://studfile.net/preview/1151264/page:5/

Механизмы отторжения аллотрансплантата

62. Охарактеризуйте реакцию отторжения трансплантата, механизмы развития.

Как указывалось выше, аллотрансплантат, наделенный чужеродными антигенными структурами, инициирует у реципиента иммунный ответ. В результате этого развивается реакция отторжения, которая в клинике именуется кризом отторжения.

Согласно клинической картине криза отторжения была предложена его классификация, которой соответствуют определенные иммунологические особенности.

Различают отторжение:

  • сверхострое, которое развивается немедленно после подключения трансплантата к кровотоку реципиента;
  • острое, развивающееся в течение первых трех недель после трансплантации;
  • хроническое, наблюдающееся через несколько месяцев либо лет.

Механизм сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией реципиента к антигенам системы HLA донора, т. е. связан с наличием у реципиента предсуществующих антител.

Как уже отмечалось, материальным субстратом пресенсибилизации являются антигены системы HLA, которые индуцируют у реципиента гуморальный иммунный ответ еще до трансплантации вследствие гемотрансфузий, беременности либо лечения программным гемодиализом.

Функция аллогенной почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекращается в первые минуты или часы после пересадки.

Доказательством того, что предсуществующие антитела являются причиной сверхострого криза отторжения, есть факт их исчезновения из периферического кровообращения реципиента сразу же после подключения трансплантата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в пересаженной почке, о чем свидетельствуют результаты иммунофлюорес-ценции и электронной микроскопии.

При сверхостром кризе отторжения предсуществующие антитела повреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного влияния, прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием иммунного воспаления при участии системы комплемента, сопровождающегося гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс антиген – антитело, который образуется при фиксации антител на антигенных детерминантах клеток аллогенной почки, активирует комплемент, результатом чего является агрессивное действие по отношению к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммунное воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что приводит к отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах трансплантата. Нарушение кровотока в трансплантате приводит к отторжению – конечному результату иммунного конфликта.

Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза отторжения, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной терапии, основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя категорически отрицать участие гуморальных реакций нельзя.

Патогенез острого криза отторжения основан на принципе иммунологического распознавания “чужого”.

Начальный этап этого механизма – стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный – взаимодействие клетки-эффектора, в данном случае, CD8+ Т-клетки (сенсибилизированного цитотоксического лимфоцита), с клеткой-мишенью и осуществление киллингового эффекта.

Иммунологическое распознавание антигена системы HLA донора происходит двумя путями: прямым и непрямым. Прямое распознавание основано на том, что антигены донора в виде пептидов представляются для распознавания Т-лимфоцитам реципиента антигенпредставлятощими клетками самого донора.

Как правило, ими являются так называемые “лейкоциты-пассажиры”, имеющие фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние, как известно, несут молекулы HLA и I и II класса.

Таким образом, создаются условия для стимуляции как Т-хелперов (CD4+ клеток), так и Т-киллеров (CD8+ клеток) лимфоцитов реципиента. Распознавание пептидов, представленных молекулами HLA II класса антигенпредставляющих клеток донора, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-хелпера реципиента.

Распознавание донорских антигенов, представленных молекулами HLA 1 класса, экспрессированных на лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-киллеров (CD8+ клеток) реципиента. Стимуляция этих лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических Т-клеток, т. е.

клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза отторжения на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов-хелперов реципиента способствует развитию как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

Таким образом, прямое распознавание донорских антигенов основано на том, что антигенраспознающим Т-лимфоцитам реципиента “предлагаются” уже готовые антигенные детерминанты донора донорскими же антигенпредставляющими клетками. На схеме 13 схематически изображены механизмы, участвующие в отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.

Непрямое распознавание антигенов донора основано на общебиологическом принципе: процессинг донорских антигенов и презентация пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетками реципиента.

В данном случае также инициируется как клеточный, так и гуморальный ответ на антигены донора, однако иммунная реакция развивается более медленно и острый криз отторжения наблюдается на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.

Чрезвычайно важным является тот факт, что в зависимости от типа стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо гуморальный иммунный ответ.

Как уже упоминалось, существует два типа хелперов, Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают предшественникам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизированные Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В-клеткам дифференцироваться в плазмоциты.

Данные морфологических исследований свидетельствуют, о том, что острый криз отторжения является результатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа, поскольку отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.

Так, в отторгнутых в результате острого криза отторжения почках имеются клеточные инфильтраты, которые сначала носят очаговый характер и представлены мононуклеарами (лимфоциты, клетки плазмоцитарного ряда).

Затем наступает тотальная инфильтрация в основном зрелыми лимфоцитами.

Дальнейшая инфильтрация макрофагами, сегментоядерными клетками, свидетельствует о завершении процесса отторжения, о финале иммунного конфликта.

Механизм хронического отторжения. Развитие хронического отторжения трансплантата возможно через несколько месяцев или даже лет после пересадки аллогенного органа, чаще всего вследствие недостаточной иммунодепрессивной терапии. В патогенезе хронического отторжения трансплантата в основном принимают участие гуморальные антитела к антигенам системы HLA донора.

Наблюдается корреляция между уровнем гуморальных антител и развитием изменений сосудов с их облитерацией. В отличие от острого криза отторжения, для которого характерна интенсивная клеточная инфильтрация трансплантата, при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате превалируют плазмоциты и наблюдается фиброз интерстициальной ткани.

От сверхострого хроническое отторжение трансплантата отличается отсутствием фибриновых тромбов в сосудах, несмотря на наличие антител. Объясняется это тем, что концентрация антител недостаточна для развития острой иммунной воспалительной реакции с образованием массивных фибриновых тромбов, как при сверхостром отторжении.

Однако увеличение экскреции с мочой продуктов распада фибрина/фибриногена свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сразу лизируется. Поэтому для хронического отторжения трансплантата характерно постепенное повреждение и облитерация просвета сосудов – артерий и артериол, а также клубочковых и канальцевых капилляров.

Вялое течение хронического отторжения трансплантата и постепенное поражение сосудов сопровождается ухудшением функции трансплантата и замещением фиброзной тканью паренхимы почки.

Кроме трансплантационных антигенов главного комплекса гистосовместимости существуют также минорные антигены гистосовместимости. Они представляют собой аллельные варианты белков и кодируются функциональными генами, локализирующимися вне HLA-региона.

При хорошей совместимости донора и реципиента отторжение может наступить из-за несовместимости по минорным антигенам, поскольку аллельные варианты белков являются источником эндогенных пептидов, которые могут презентироваться молекулами ГКГ I класса и распознаются СД8+ Т-лимфоцитами киллерами реципиента, приводя к реакции отторжения.

Источник: https://www.eurolab.ua/encyclopedia/immunology-and-allergy/47749/

Uchebnik-free
Добавить комментарий